【近日，青岛普美圣医药科技有限公司宣布已完成药物成瘾与脑卒中两种适应症的临床前研究，并分别提交pre-IND，预计2020年下半年可获得临床批件，正式进入临床I期研究。】

药物成瘾适应症市场分析

当前，全球毒品制造、贩运、滥用问题愈加突出，毒品来源、种类和吸毒人数不断扩大，一些国家和地区毒品问题持续泛滥，毒品危害日益严重，吸毒致死人数连年攀升，造成严重社会危机，国际毒品形势更加错综复杂。《2018年中国毒品形势报告》数据显示，截至2018年底，全国现有吸毒人员240.4万名（不含戒断三年未发现复吸人数、死亡人数和离境人数）占全国人口总数的0.18%，而实际的吸毒人员远远高于此数字，根据西方国家的经验，一般被发现的吸毒者仅占总数的1/3，换言之，我国吸毒人数约750万人。全球范围内毒品问题形势更是十分严峻，据统计，全球约有2.75亿人至少使用过一次毒品，其中近3100万人为吸毒成瘾者。全球制毒前体需求激增，易制毒化学品流失风险加大，为逃避管制政策，不法分子不断开发寻购非列管化学品作为替代前体，导致大量非列管化学品流入制毒渠道；“暗网”毒品交易活跃，“暗网”上六成以上非法商品和服务与毒品有关且交易量增速迅猛；一些国家大麻“合法化”，加剧了大麻在全球的蔓延，对现有国际禁毒政策产生冲击，加大了全球毒品治理的复杂程度。目前在中国滥用阿片类毒品（海洛因、吗啡等）和滥用新型合成毒品（冰毒、摇头丸等）的人员约各占50%，而复吸人员滥用合成毒品占主流，交叉滥用者更加突出。混合滥用合成毒品和阿片类毒品交叉滥用情况突出，截至2018年底达31.2万名，同比上升16.8%，占现有吸毒人员总数的12%。2018年，全国查获复吸人员滥用总人次50.4万人次，其中滥用合成毒品28.9万人次，占总数的57.3%；滥用阿片类毒品21.2万人次，占总数的42.1%。根据公安部缉毒局2016年报告初步测算，如按每人每年戒毒治疗费用2000元人民币计算，我国戒毒药物市场年营业额将高达150亿元，这是一个潜在医药新市场。

脑卒中适应症市场分析

脑卒中，又称“中风”，是中老年的多发病，是当今世界对人类危害最大的3种疾病之一。据中康CMH监测数据显示，2014年我国中风用药市场总体规模为1175亿元，2015年度中风用药市场总体规模增长为1229亿元，较2014年度同比增长4.6%；而2016年度市场规模更是达到1295亿元，增长率为5.4%，根据《中国脑卒中防治报告（2018）》报道，目前我国40岁及以上人群脑卒中现患人数达1242万，按照《2017中国卫生和计划生育年鉴》显示我国脑卒中住院患者中，颅内出血患者人均住院总费用为17787.0元，脑梗死患者人均住院费用为9387.0元来计算，2018年度中风用药市场总体规模为1490亿元，且随着老龄化趋势的不断加快以及生活成本的不断增加，脑卒中的市场规模进一步增大。发表于新英格兰杂志的全球中风市场调查显示，在1990至2016年间，全球脑卒中的发病率整体呈现上升趋势，尤其东亚地区最为严重，整体发病率上升了近30%，而男性患者一生遭遇中风风险的概率上升到40.6%（见图一），因此脑卒中正逐渐演变为威胁人类健康的主要疾病。

图一 全球脑卒中风险评估

N Engl J Med 2018;379:2429-37.  DOI: 10.1056/NEJMoa1804492

PMS-001药物成瘾适应症的临床前研究

目前对于毒品的成瘾治疗，国内外暂无确切药物，一般性替代疗法以阿片类药物美沙酮、丁丙诺啡、纳洛酮和非阿片类药物为主，但这两类药物分别存在后期成瘾与严重不良反应的风险。

普美圣自主研发的药物成瘾药物，有效成分为干扰肽。该药物既可以治疗阿片类毒品成瘾，也可以治疗合成毒品成瘾。基于成瘾同属病理性学习记忆机制，理论上还可用于戒除烟瘾、酒瘾、赌瘾、网瘾等，而且本身不会有成瘾性。它以突触神经信号传递导致的长时增强（LTP）或抑制（LTD）为基础，从学习记忆机制入手，通过阻断突触后膜AMPA受体的过度内吞，降低LTD对于环境空间记忆的巩固强化，消除药物成瘾或行为成瘾所产生的病理性学习记忆，解决阿片类和新型合成类毒品高达70%的戒断复吸的医学和社会难题。

PMS-001脑卒中适应症的临床前研究

根据脑卒中发病的特点，临床治疗缺血性脑卒中的策略主要集中在两个方面：一是以改善供血为目的的治疗，包括溶栓、扩张血管、血管重构、侧枝循环建立和调节血液状态，以恢复和促进脑缺血区血液供应；二是以保护神经细胞的结构和功能为目的的治疗，通过药物等方法阻断神经细胞死亡的级联反应，减轻由于缺血引起的神经细胞损伤，保护神经细胞结构和功能，促进受损伤神经细胞恢复功能。

但是，在临床实际工作中，围绕上述两种治疗策略的药物却极为有限。到目前为止，美国食品药品监督管理局（FDA）仅仅批准了组织纤溶酶原激活物（tissue type plasminogen activator, tPA）用于脑卒中的治疗，还没有其他治疗脑缺血的药物应用于临床。日本研发了抗脑缺血的小分子药物依达拉奉，该药以其抗氧化作用为主要机制，尽管在我国已得到应用，但应用范围仍然有限。从世界的总体来看，治疗缺血性脑卒中的药物依然处于极度缺乏状态。在实际临床治疗过程中，虽然缺少针对脑缺血性脑卒中的药物，临床治疗仍可根据疾病的状态，给予一些与病理机制相关的药物进行治疗，如溶栓、改善脑循环、脑保护、抗自由基、抗血小板、调节血脂等。必要时还可以加入抗凝治疗、调节血压、调节颅内压，改善脑供血、脑神经营养、对症支持等治疗措施。虽然目前临床应用的溶栓药物疗效肯定，但由于受到多种因素的影响和制约，其治疗依然不能达到理想的效果。溶栓药使用存在的最主要的 3 个方面的问题限制了其治疗效果。一是时间窗狭窄，能够接受治疗患者数量极少，限制了该类药物的应用。尽管目前 tPA 的治疗窗延长到 4.5 h，但能够达到治疗条件的患者依然数量有限；二是作用单一，不能解决脑卒中发病后的病理变化问题。由于tPA 的作用仅仅是溶解血栓，改善血液供应，对缺血引起的神经细胞损伤并没有治疗作用，脑卒中的致残率依然居高不下；三是出血转化等不良反应影响治疗效果。使用溶栓药最重要的不良反应是引起出血现象，这种出血既可以是由于使用大剂量溶栓药的直接作用，也与脑缺血过程中的病理变化和 tPA 相互作用的结果有关。当脑血栓的发生时间>4.5 h，缺血区出现出血转化的概率大幅增加，当使用 tPA 后，这种出血转化的发生率进一步提高，甚至导致患者生命危险。以上多种因素的影响，直接制约了 tPA 的应用。抗凝药治疗在临床上非常普遍，但是在急性缺血性卒中的治疗中，出血是其较为明显的不良反应。有些抗凝药物如肝素虽然可以降低静脉血栓的危险性，但颅外出血危险性增加，且使用肝素治疗的患者病死率和致残率也未显著降低。抑制血栓形成的药物和抗血小板聚集的药物治疗作用局限。抗血小板聚集药物和抗血栓形成药物虽然可以改善血液的状态，降低血栓形成的可能性，但这类药物并不适用于急性脑卒中的治疗，作为预防药物或预防复发的药物具有一定意义。此外，许多抗脑缺血药物的临床效果需要进一步评价。目前临床应用的药物，如依达拉奉，尽管在临床上已经应用，并已证明有一定的治疗作用，在作用机制方面确定为抗氧化作用，但依然需要大规模实验验证，特别是对脑卒中患者使用时间和剂量等方面的深入认识，将显得更为重要。

综上所述，目前人们对脑卒中仍然缺少可靠的治疗策略和有效的防治药物，深入研究脑卒中的治疗措施和方法，探索新的防治策略及技术，开发新型预防和治疗脑卒中的药物，将是长期的研究任务。

大量研究表明，脑卒中引发的NMDA受体过度兴奋导致的突触神经元死亡受多种信号通路以及相关蛋白的调节，例如：NMDA-NR2B/PSD95/nNOS、DAPK1、SREBP1、JNK 、PTEN、Caspase-3/6以及相关蛋白的磷酸化、泛素化、棕榈酰化等，通过特异性的阻断以上相关通路的传导以及蛋白相互作用，均有可能对脑卒中起到治疗作用。

该化合物的创新点在于以下几点：（1）现已证明AMPA受体过度内吞是导致众多病理性神经元凋亡的共有环节（Caspase-3激活以及Akt活性抑制死亡通路、Aβ诱导的突触功能丧失以及 腺苷A1受体介导的p38 MAPK / JNK死亡通路），因此阻断AMPA的内吞，理论上具有比以往中风药物更强的保护作用；（2）按照目前临床对于脑卒中治疗黄金时间点的判断，卒中后4.5小时之内为最佳治疗时间，但由于症状诊断和临床检测等原因，病人往往错过最佳治疗时间。由于AMPA受体过度内吞为死亡信号级联介导的神经元凋亡的下游环节，因此作为AMPA受体干扰肽的PMS-001可以延长脑卒中发生后的治疗时间窗，有利于减少卒中导致的高致残率。（3）脑卒中病人治疗过程中除了伴随较高的致残率之外，记忆和认知障碍也是此类疾病的高发风险,而且随着血栓切除术的广泛应用，血栓切除后的血流再灌注不可避免的会进一步损伤神经元细胞，同时伴随着全身麻醉导致的短暂或者长时间记忆缺失。而研究已经证实，海马区椎体神经元的突触可塑性与记忆和认知功能有紧密联系，PMS-001作为抑制AMPA受体过度内吞的干扰肽，其可以阻止过度内吞导致的突触长时程抑制（Long-Time-Depression, LTD），对脑卒中患者有极好的记忆和认知保护功能。

“PMS-001是公司神经系统创新药物产品管线的重要项目。基于此前良好的临床前数据，项目的两个适应症——药物成瘾与脑卒中均已提交pre-IND。这仅仅是我们推进first-in-class神经类新药研究的开始”，普美圣医药创始人，加拿大皇家科学院王玉田院士表示，“针对阿尔兹海默症、重度抑郁、心梗，公司研发团队在前期药物研究开发中均取得了一系列国际领先的成果，以上适应症均已纳入公司在研产品管线。我们期待PMS-001临床试验的正式投入，这将意味着公司迈入临床开发的新阶段。同时，公司产品管线中其他项目的临床前研究也在有条不紊得开展。”

普美圣医药CEO颜毅表示：“作为一家专注于新药研究的医药科技公司，我们的目标是立足中国，面向全球，打造惠及人类健康的科技成果。我们希望以PMS-001为开端，依托我们专业的研发团队及领先的专利技术，不断丰富产品管线，引入战略合作，推动药物上市，为中国乃至全球范围内神经系统疾病提供新的治疗思路，也为广大患者提供更为优质的治疗手段。”

关于普美圣

青岛普美圣医药科技有限公司是一家专注于first-in-class新药研究和开发的高科技企业，专注于开发及商业化用于治疗药物/毒品成瘾、阿尔茨海默症、脑卒中、重度抑郁症等中枢神经系统重大疾病的创新药物。

公司成立于2016年9月，坐落于美丽的海滨城市青岛，是青岛国际院士港引进的首家全职海外院士团队。公司由加拿大皇家科学院王玉田院士担任董事长及首席科学家，核心成员均具有海外学习背景和工作经历，具备世界领先的科研能力、丰富的临床医疗和制药企业管理运作经验。

公司目前在研产品管线包括PMS-001 (AMPA受体调节剂)、PMS-002 (NMDA受体亚型变构调节剂)、PMS-003 (SREBP-1抑制剂)、PMS-004 (JNK激酶抑制剂)等，大多数化合物均为公司科研团队独立研究、自主创新的成果，并具有全球专利保护。

网站：www.primedicine.com